年新年伊始，被喻为“智能生物导弹”的ADC药物便喜忧参半。先是阿斯利康/第一三共的Enhertu斩获新适应症，并在上市首年实现销售额2亿美金。而更早之前上市的罗氏Kadcyla，去年销售额已经直逼20亿美金；后是百奥泰终止其两项ADC药物临床研究，导致“全军覆没”，直接损失近3亿元。而在近日，辉瑞也将两款ADC转让给了美国生物技术公司Pyxis。事实上，ADC药物近二十年来的研发可谓一波三折。自一百多年前德国免疫学家保罗·欧立希提出单抗的“黄金子弹”学说，即利用单抗对抗原的特异性结合实现对癌变细胞的靶向治疗，人类直到年才推出了第一个ADC药物Mylotarg，用于治疗急性粒细胞白血病。随后十年间，除了Mylotarg被退市后又重新上市，ADC市场几乎没了消息。直到SeattleGenetics在年推出二代ADC药物Adcetris，十年的沉寂才被打破。就在业内以为ADC市场会就此被点燃之时，年到年，因为研发遭遇瓶颈，ADC市场再次沉底。年，随着技术的不断发展和研发平台的成熟，ADC市场才逐渐有了些许声音。而在年后，伴随FDA连批5个ADC药物，市场瞬间被引爆，资本和合作并购也纷至沓来。在近日的某ADC专场论坛上，东曜药业CEO刘军表示：“从年开始到现在这段时间，5个ADC新药上市催生了整个领域的发展热潮。目前，全球范围内有90多个临床试验在开展中，还有将近多个ADC项目处于临床前，而在中国，也有近30个ADC处在临床阶段，发展势头非常迅猛。”从市场空间来看，ADC药物市场的确未来可期。美通社此前预测，年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元，复合年增长率有望将达到25.9%。不过，刘军亦坦言，安全性和有效性依旧是ADC药物的最终衡量。而药代动力学、分析质量控制，以及临床实验和法规的监管方面，对于ADC药物研发来说亦是一个不小的挑战。一场单抗、连接子和小分子药物的组合“游戏”ADC药物是通过连接子将化药与可精准靶向抗原的抗体连接起来，作用在于实现“精准化疗”，解决化疗药的误杀效应。其中，抗体主要负责识别靶细胞，小分子药物负责进入靶细胞后释放毒素杀死癌细胞。而在这一系列运转中，抗体、小分子毒素以及连接子都是ADC药物能否研发成功的关键因素。而这三部分组合的专利技术以及药物功效和安全性的平衡，则构成了ADC药企的核心竞争力。刘军坦言，如何把ADC的分子确定下来就已经非常困难。“ADC药物是把大分子和小分子相结合，但小分子更多是有机分子，具有疏水性，而大分子是融水性的，所以能找到合适的配对本身就不多。”其中，作为ADC设计的起点，抗体是ADC适应证选择的决定性因素之一。截至目前，全球抗体市场已经超过千亿美元，并且诞生了修美乐、K药等“百亿重磅炸弹”。而在小分子毒素方面，目前ADC药物研发中常用的则有奥瑞他汀类衍生物，美登素类衍生物，PBD（吡咯并苯并二氮杂卓）二聚体，卡奇霉素等。根据小分子毒素结构和水溶性的不同，各个药物的连接子也有所不同。而其稳定性决定了小分子毒素能否一路进入癌细胞内部，发挥其作用。与此同时，如若药物过早释放，则会导致全身毒性和较低的治疗指数。因此，偶联技术就显得至关重要。目前，偶联技术分为定点偶联和随机偶联两种，前者则是当下研发的热点。业内认为，基于该项技术有望得到安全性更好的ADC药物。当下，各家企业在定点偶联方式上又有不同的技术。刘军表示，如何去偶联，如何把这项工艺放大，能够到几百升的生产规模，亦是后期商业化生产时的挑战。“ADC跟抗体不一样，带着毒性。因此，它的生产需要独立的生产线，对安全性也有极高的要求。”后期规模化生产的难度，使得现下超过7成的ADC药企都选择了将药物交与CMO开发。“如果到后期要自建厂房和生产团队，是不划算的。此外，最大的挑战还在于这样会延长药品上市时间，因此，未来合作是必然。”刘军说道。于年在港交所上市的东曜药业，目前除了自研ADC药物之外，其亦在提供CMO服务，而这正是其优势所在。海外三代产品横空出世，迎来上市密集期在抗体、连接子和小分子毒素的“组合游戏”不断发展过程中，ADC药物在这二十年的时间里经历了三次迭代。普方生物CEO赵柏腾指出，在ADC研发上，全球都走了一些弯路。第一阶段主要在于药效和活性均较低，年到年则遇到了技术的瓶颈期，直到年后才出现井喷的状况。目前，全球已有10款ADC产品获FDA批准上市，共靶向8个不同的靶点：CD33、CD30、CD22、CD79β、HER2、Nectin-4、Trop-2和BCMA。而在上市或处于临床阶段的ADC药物中，大部分的适应症都聚焦在血液瘤和实体瘤层面，仅有少数布局自身免疫领域。刘军告诉亿欧大健康，基于ADC药物就是靶向癌细胞的，而自身免疫主要是依靠肿瘤微环境。因此现在来看，肿瘤依旧是更为广阔的市场。在这三次迭代中，第一代ADC药物以辉瑞的Mylotarg为代表，其也是全球首个获批的ADC药物。但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，以及抗体偶联药物在血液不稳定，后期研究发现该药并未能显著改善患者的生存状态，甚至出现了更高的致命毒性。年，在FDA要求下，辉瑞从市场上将该药撤下。但辉瑞并没有放弃Mylotarg。在调整了剂量，并补充了更多临床数据后，这款药物的收益/风险比终于获得FDA认可。Mylotarg的涅槃重生，已经是它退市的七年后，其被FDA批准用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病（AML）的成人患者，以及用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。相较于年上市的Mylotarg，第二代ADC药物的出现，则是11年后的年。在这段沉寂的时间里，ADC的研发技术迎来了新的进展：单克隆抗体被仔细选择，提高了肿瘤细胞靶向性，并减少与健康细胞交叉反应，以及发现了更有效的小分子物质。打破沉寂的“第一枪”，来自日后成为ADC研发领军企业的SeattleGenetics。其推出的Adcetris于年获FDA批准上市。而这一药物的出现，也终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史。目前，Adcetris已获批6种血液癌，而这也是ADC药物率先在肿瘤方面有所突破的领域，并且在40多个国家上市。早在9年，武田便与SeattleGenetic达成合作，由其负责美国加拿大地区以外的商业化。年，Adcetris在美加两地的销售额就已达到6.58亿美金。而以Adcetris上市为分界线，这家成立于年的公司也迎来了发展的蜕变。年至年的SeattleGenetic主要是处于技术平台验证阶段。在这个时期，凭借ADC专利技术提供许可合作协议，SeattleGenetic向GSK、武田、辉瑞以及基因泰克等收取研发里程碑和合作许可收入，以此支持研发。年至年，SeattleGenetic进入了产品兑现阶段。Adcetris上市后，其第二个产品Padcev（ADC药物）和第三款产品tucatinib分别于年和年获批上市。持续可兑现的价值，也使1年美股上市的它目前涨幅超19倍，市值为.36亿美金。年，SeattleGenetic发展的新阶段则是以更名为Seagen为开始的，其决定突破地域限制，走向全球扩张。至此，扭亏为盈的Seagen，也从Biotech一脚踏进了BioPharma的大门。Adcetris的出现改变了SeattleGeneti，而二代ADC药物另一代表Kadcyla的出现，则在试图拯救罗氏郝赛汀（曲妥珠单抗）的专利悬崖难题。年，罗氏旗下基因泰克Kadcyla获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。年，Kadcyla的销售额已经达到了17.45亿瑞士法郎（约18.75亿美金）。尽管相比郝赛汀超60亿瑞士法郎的销售额，Kadcyla显然未能达到罗氏的预期，但目前，其已是ADC领域年营收最高的产品。在前两代的基础上，第三代ADC药物随之而来，其主攻稳定性和安全性，主要是偶联脱落速度更低，药物活性高。第三代的代表是年后上市的四款药物，分别为辉瑞的Besponsa，Seagen的Padcev、阿斯利康/第一三共的Enhertu以及Immunomedics的Trodelvy。而短短两年时间里，FDA接连批准多个ADC药物则极大提振了市场热情。多家制药巨头也开始重金入场。年，吉利德科学拟以约亿美元收购Immunomedics，随后，默沙东便宣布与SeattleGenetics达成42亿美金的合作。而赶在去年年底，勃林格殷格翰也宣布以11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics，将其ADC药物产品组合收入囊中。业内人士认为，从全球来看，ADC行业的合作与并购已成为热门方向。“这些合作与收购，都印证了ADC领域现在的发展已经进入了一个比较热络且能达成共识的状态。”刘军说道。国内蓄势待发，差异化布局和先发优势是关键海外ADC药物进入了新药上市密集期，国内也铆足了劲，蓄势待发。据科睿唯安统计，截至年2月份，从地域分布来看，美国、中国、英国、加拿大、欧洲ADC药物研发数量位居前五。其中，美国以个的绝对优势位居全球首位，中国则以42个位居第二，以临床Ⅰ期和临床Ⅱ期为主，适应症则主要聚焦在乳腺癌与淋巴瘤。而在中国已公开的在研ADC药物中，以靶向HER2靶点居多。据财通证券测算，国内HER2-ADC用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为14.6亿元，二线治疗市场空间约为8.8亿元，合计空间约为23亿元。目前，全球仅有两款HER2ADC药物获批上市，分别是罗氏的Kadcyla和阿斯利康/第一三共的Enhertu。前者已于去年在中国获批，成为中国批准上市的首个ADC药物，后者则在中国提交了临床试验申请，适应症均为HER2+的乳腺癌。尽管尚无国产ADC药物上市，但国内研发竞争的激烈程度并不亚于海外。据不完全统计，国内现已有超20家的企业布局了ADC药物，如恒瑞医药、石药集团、科伦药业、君实生物、浙江医药、复旦张江、百奥泰、荣昌生物、东曜药业、多禧生物和上海美雅珂等。而在这一众“选手”中，荣昌生物已经一马当先。其在研药纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发ADC药物，用于治疗局部晚期或转移性胃癌。紧随其后的则是东曜药业的TAA，一种含有曲妥珠单抗（赫赛汀）和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC药物，靶向HER2阳性乳腺癌，目前已经来到Ⅲ期临床。据刘军介绍，Ⅲ期临床试验将在今年完成入组，预计规模是四五百人左右。其计划在明年递交BLA的申报。据悉，TAA是东曜药业的第一个ADC项目，其从立项到如今的临床Ⅲ期，已经有七个年头。刘军坦言：“最初立项时采用较为稳健的策略，当时Kadcyla在前，本身靶点确认，筛选的抗体序列结构一样，只要掌握了生产制备工艺，就基本没有太大的风险。”起初，东曜药业并非没有考虑过研发赫赛汀的生物类似药，但基于单抗类生物类似药的竞争风险，其最终还是选择了ADC。而在东曜药业之后，浙江医药的ARX也已进入临床III期，靶点同样是HER2，针对的适应症也是乳腺癌。事实上，百奥泰的BAT是国内最早来到临床Ⅲ期的ADC药物，曾被寄予国产第一个ADC药物的厚望。但遗憾的是，在Ⅲ期临床试验中，BAT主要疗效指标PFS相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）未达到预设的优效目标。最终百奥泰不得不中止BAT的临床试验。业内人士分析称，百奥泰做了些创新的尝试，但可能整体上没有考虑太周全，导致药物进入癌细胞后无法释放足够的小分子毒素来杀死癌细胞，药效不足是其失败的主要原因。除了自研之外，一些药企也通过授权引进，以迅速抢占ADC赛道。在这两年里，云顶新耀以8.35亿美元引进lmmunomedics的ADC药物Trodelvy，君实生物以万元预付款+2.7亿元里程碑金额引进多禧生物的Torp2靶向ADC药物。同样的，还有华东医药和基石药业。而随着药物研发进入后期阶段，处在第一梯队的药企已经开始紧锣密鼓布局商业化。荣昌生物在招股书中披露，公司在山东省烟台市拥有符合全球GMP标准的生产设施，按照计划，公司预计将在年底前将总产能1L扩大至L。与此同时，针对纬迪西妥单抗商业化，荣昌生物预计在年底前招募领导团队，并在产品上市前3个月将销售团队扩充至约名成员。东曜药业则未雨绸缪，在年便搭建起了销售团队，通过代理其他肿瘤药，为其日后的产品提前铺路。刘军表示，TAA上市后，会考虑以自有销售团队和CSO结合的方式来进行市场推广。他表示，东曜药业对TAA的商业化目标是先在国内市场立足，出海暂时还未考虑。如今，ADC药物百亿美金的市场潜力正在吸引更多的入局者，但以PD-1为鉴，抢到先发优势和差异化布局无疑是这些药企制胜的关键。赵柏腾表示：“中国一定是ADC药物重中之重的一个市场，伴随着巨大的未被满足的需求，未来还会有更多竞争和产品涌入。在ADC药物研发的未来布局上，我们可能要更多的考虑对一些靶点进行前瞻性的布局，因为现下的选择相对来说还是竞争激烈。”参考资料：财通证券：《春风来不远，ADC行业渐入佳境》；中金点睛：《ADC药物蓄势待发，有望引领下一个十年的新药研发》；罗氏、SeattleGenetic等年报，以及荣昌生物等招股书。
