年可谓国产ADC药物的元年，荣昌生物的维迪西妥单抗于6月获批上市。紧接着，在短短6个月后，维迪西妥单抗成功挺进医保，完成了从上市到医保的关键步骤，纳入医保有望降低患者的用药负担，并通过“以量换价”实现创新药的经济效益。
放眼全球，年，FDA批准了两款ADC药物上市，包括ADCTherapeutics的Zynlonta和Seagen/Genmab的Tivdak，其中，Tivdak是全球首款靶向TF的ADC药物。聚焦国内，恒瑞医药、科伦药业、浙江医药、云顶新耀等亦深耕于ADC赛道，通过自主研发或授权引进的方式切入ADC产品的研发。展望未来，ADC赛道异军突起，正以燎原之势，决战于百亿美金市场。
01
ADC药物的概念
抗体偶联药物（ADC，Antibody-drugconjugate）通常由一个完全人源化的单克隆抗体（antibody）、一个细胞毒药物（payload）、一个合适的连接体（linker）组成。当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。与传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素因而理论上疗效更高。
年，全球ADC药物市场规模为40亿美元。根据Natrue子刊的市场预测，到年，全球ADC药物市场规模将达到亿美元，其中第一三共/阿斯利康的DS-适用于多种癌症类型，包括HER2+、HER2-、三阴乳腺癌及胃癌等，销售额将达到62亿美元；T-DM1销售额将达到23亿美元，安斯泰来的Padcev销售额将达到35亿美元，Trodelvy将达到11亿美元。
图：ADC药物结构示意图
数据来源：维基百科
02
年FDA批准上市的ADC药物
目前，全球共14款ADC药物获批上市（12款FDA批准、1款中国批准、1款日本批准），其中辉瑞/惠氏的Mylotarg是首款上市的ADC药物，于年获FDA批准上市，用于急性髓性白血病的治疗，但由于Mylotarg存在致命的肝损伤，年辉瑞将Mylotarg撤市。年，FDA相继批准了Zynlonta和Tivdak的上市申请，前者是一款CD19ADC药物，后者为一款TFADC药物。
全球获批上市的ADC药物
（1）LoncastuximabTesirine（Zynlonta）是一款CD19ADC药物，年4月获FDA批准上市，适应症为复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。LoncastuximabTesirine由人源化抗人CD19单克隆抗体通过Linker与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，Zynlonta就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。
LoncastuximabTesirine的获批基于LOTIS2试验，试验结果表明，LoncastuximabTesirine3线及以上治疗DLBCL的ORR达48.3%，CR达24.8%。不良事件方面，由于不涉及T细胞激活，无CRS和NT毒性，主要的毒性为血液毒性。
在国内，ADCTherapeutics和瓴路药业于年底成立合资公司OverlandADCTBioPharma，共同开发LoncastuximabTesirine。年3月2日，LoncastuximabTesirine获CDE批准临床，目前处于临床Ⅰ期。
图：Zynlonta结构
数据来源：ADCTherapeutics
（2）Tivdak（Tisotumabvedotin）为一款TFADC药物，由Seagen和GenMab联合开发。年9月20日，Tivdak获FDA加速批准上市，适应症为二线治疗复发性或转移性宫颈癌成年患者。
Tivdak由三部分组成，分别是抗组织因子的单克隆抗体Tisotumab，可剪切多肽连接子和细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），DAR=4。
Tivdak的多肽连接子在溶酶体蛋白酶的作用下，Linker在靶细胞中被切割释放出小分子毒素MMAE，发挥细胞杀伤作用。同时可剪切linker允许MMAE穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥Bystandereffect（旁观者效应）。
MMAE为一款经典的微管蛋白抑制剂，毒性较美登素类（如DM1）更强。与MMAF相比，MMAE可跨膜进入相邻肿瘤细胞，发挥旁观者效应，实现旁杀伤。
在ESMO上，Seagen公布了Tivdak治疗宫颈癌的关键Ⅱ期研究结果。试验结果显示，Tikdak治疗的ORR达24%，其中CR达7%（7/），PR达17%（17/），中位DoR达8.3个月，中位PFS达4.2个月，中位OS达12.1个月。不良反应方面，常见的TRAE包括脱发、鼻出血、恶心、干眼症等。
图：Tivdak作用机制
数据来源：Seagen
03
年NMPA批准上市的ADC药物
年，两款进口ADC药物相继获NMPA批准上市，分别是武田/SeattleGenetics的Adcetris和罗氏的Kadcyla（T-DM1）。年，首个国产ADC药物——荣昌生物的注射用维迪西妥单抗获批上市，并于同年纳入国家医保目录，中国速度势不可挡。
荣昌生物的注射用维迪西妥单抗（RC48）是一款HER2ADC药物，年6月，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。临床试验表明，注射用维迪西妥单抗治疗晚期胃癌的ORR达24.4%，mPFS达4.1个月，mOS达7.6个月。
注射用维迪西妥单抗的药物结构包括三部分:（1）抗人表皮生长因子受体2胞外区(HER2ECD)抗体；（2）连接子(MC-Val-Cit-PAB,Linker)；（3）细胞毒素单甲基澳瑞他汀E(MonomethylAuristatinE,MMAE)。
其中，注射用维迪西妥单抗使用一种与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2具有高度选择性的新型抗体Disitamab。与曲妥珠单抗相比，Disitamab对HER2亲和力更高，Disitamab的EC50值为6.4pM，而曲妥珠单抗的EC50值为20.1。抗体的亲和力越强，临床达标的剂量越低，副作用可能越小。
图：注射用维迪西妥单抗分子结构及优势
数据来源：荣昌生物
04
展望：ADC浪潮
风起云涌，风险与收益并存
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，全球ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴ADC药物创新的战场。但药物研发绝非坦途，风险与机遇并存。医药企业须警惕研发失败风险和研发同质化风险。
警惕研发失败风险：ADC药物的成功是多重因素下的最优结果，研发企业须从抗体、细胞毒药物、偶联方式等诸多方面着手考虑，以研制出兼具疗效和安全性的ADC药物。年12月6日，BoltTherapeutics在ESMOIO会议上披露了旗下免疫刺激ADC药物BDC-的临床数据，BDC-在40名肿瘤患者中仅实现了2.5%的客观缓解率，远不及预期，公司股价当天下跌56%。前沿的技术伴随的超高研发风险，不容小觑。
图：BDC-
数据来源：BoltTherapeutics
警惕同质化风险：ADC药物靶点扎堆的问题日益凸显，残酷的价格战或一触即发。目前，国内近20款处于临床阶段ADC药物均以HER2为靶点，且东曜制药、齐鲁制药等的T-DM1生物类似药更是创新药潜在的“终结者”。未来，HER2ADC或重蹈PD-1抑制剂覆辙，率先上市的品种凭借先发优势抢占市场，加速纳入医保，而后来者只能凭借低价策略分羹。因此，对于研发企业，须深刻认识创新绝非低水平的重复，“跟跑”价值十分有限。或许，不如学习百奥泰，壮士断腕，提早离场，未免是一个更加明智的抉择。
